Вторичный гиперпаратиреоз при хпн

Что такое гиперпаратиреоз?

– хроническое эндокринное заболевание, вызванное повышением продукции

паращитовидных желез (паратгормона, паратиреокрина, ПТГ) при опухолях (аденомах) паращитовидных желез, или их гиперплазии (неопухолевом разрастании ткани органа, сопровождающимся повышением рабочей функции).

Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой компенсаторную гиперфункцию и гиперплазию паращитовидной железы, развивающуюся при длительной гипокальциемии и гиперфосфатемии различного генеза.

  • Почечная патология: хроническая почечная недостаточность, тубулопатии, почечный рахит.
  • Кишечная патология: синдром мальабсорбции.
  • Костная патология: остеомаляция, болезнь Педжета.
  • Недостаточность витамина D: заболевания почек, заболевания печени, наследственные ферментопатии.
  • Злокачественные заболевания: миеломная болезнь.

Основными причинами вторичного гиперпаратиреоза являются почечная недостаточность и болезни системы пищеварения.

Гиперпаратиреоз

Доминируют симптомы основного заболевания, чаше всего хронической почечной недостаточности. Специфическими симптомами являются боли в костях, слабость в проксимальных отделах мыши, артралгии. Могут возникать спонтанные переломы и деформация скелета. Образование внекостных кальцинатов имеет различные клинические проявления.

  1. Нормокальциемия в сочетании с повышенным уровнем паратгормона. Кроме того, характерна гиперфосфатемия, высокий уровень щелочной фосфатазы, низкий уровень 1,25-(ОН)23. Определение уровня паратгормона рекомендуется при нефропатии любого генеза со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 %.
  2. Костные изменения сходны с первичным гиперпаратиреозе (остеопороз, субпериостальная и субхондральная резорбция костей кисти и пр.).
  3. Диагностика основного заболевания (хроническая почечная недостаточность, мальабсорбция).

При хронической почечной недостаточности профилактика остеопатии показана при повышении уровня неорганического фосфора в плазме более 1,5 ммоль/л. С этой целью назначают активные метаболиты витамина D, при тенденции к гипокальциемии — в сочетании с препаратами кальция. При трехкратном повышении уровня паратгормона и/или повышении уровня кальция крови более 2,6-2,7 ммоль/л показана субтотальная паратиреоидэктомия.

Эндокринолог

Причины и механизм развития гиперпаратиреоза

ПГПТ в 80-85% случаев обусловлен солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ), в 10-15 % случаев – гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1-5% – раком ОЩЖ. В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5% случаев ПГПТ составляют наследственные формы, и проявляются либо как изолированное заболевание, либо в сочетании с другими клиническими проявлениями. Для ПГПТ в рамках наследственных заболеваний характерно множественное поражение ОЩЖ [1-12].

По этиологическому признаку различают гиперпаратиреозы:

  • первичные (при первостепенном поражении паращитовидных желез);
  • вторичные (на фоне низкого уровня кальция и высокого уровня фосфора в крови);
  • третичные (развитие аденомы паращитовидной железы на фоне вторичного гиперпаратиреоза).

Механизм развития гиперпаратиреоза основан на увеличении концентрации паратгормона в крови, который отвечает за кальциево-фосфорный обмен. При повышении его уровня в крови:

  • из костей в кровь вымывается кальций, после чего откладывается в почках и мягких тканях;
  • активируется образование активной формы витамина D3, в результате чего усиливается всасывание кальция в кишечнике;
  • увеличивается выведение фосфора с мочой;
  • усиливается образование желудочного сока и секрета поджелудочной железы.

Все эти процессы, длительно протекающие под влиянием высокого содержания паратгормона в крови, обусловливают клиническую симптоматику гиперпаратиреоза.

Причины и механизм развития гиперпаратиреоза

Первичный гиперпаратиреоз.

Вторичный гиперпаратиреоз.

Третичный гиперпаратиреоз.

Псевдогиперпаратиреоз.

Клинические симптомы всех форм гиперпаратиреоза во многом сходны, поскольку во всех вышеописанных случаях происходит вымывание кальция из костной системы, и развивается стойкая гиперкальциемия, приводящая ко многим осложнениям.

Однако на клиническую картину также будет влиять исходное заболевание, вызвавшее синдром гиперпаратиреоза. Лечебная тактика во многих случаях будет различна.

Первичным гиперпаратиреозом называют синдром повышенной секреции гормона паращитовидной железы, вызванный первичной патологией данного эндокринного органа.

В 85% случаев первичного гиперпаратиреоза причиной развития патологии становится единичная доброкачественная опухоль (аденома) одной из желез. Реже (в 5% случаев) встречаются множественные аденомы, поражающие несколько желез. Ещё реже – рак паращитовидной железы.

Крайне редко встречаются случаи первичной диффузной гиперплазии паращитовидных желез (нередко речь идет о гиперплазии добавочных желез, расположенных в средостении, что значительно затрудняет топическую диагностику).

Типичные аденомы развиваются преимущественно у пожилых людей, чаще всего у женщин в период менопаузы. Редкие случаи диффузной гиперплазии характерны для молодого возраста и, как правило, сочетаются с другими заболеваниями эндокринной системы. Рак паращитовидной железы нередко развивается после облучения головы и шеи.

Вторичный гиперпаратиреоз – синдром повышенной концентрации гормона околощитовидных желез в крови, который развивается при первично здоровых паращитовидных железах вследствие сниженного уровня кальция, вызванного другими заболеваниями.

Таким образом, в ответ на недостаток кальция в крови происходит выброс гормонов околощитовидных желез, вызывающих гиперкальциемию – это нормальная регуляция по принципу обратной связи. Однако в случаях, когда речь идет о тяжелых хронических заболеваниях, ведущих к резкому и длительному снижению уровня кальция в крови, со временем может развиться серьезная патология – вторичный гиперпаратиреоз.

Чаще всего причинами вторичного гиперпаратиреоза становится тяжелая патология почек и синдром мальабсорбции (нарушение всасывания питательных веществ в желудочно-кишечном тракте) – соответственно выделяют почечную и интестинальную (кишечную) формы вторичного гиперпаратиреоза.

У больных, находящихся на гемодиализе (аппарат «искусственная почка»), синдром вторичного гиперпаратиреоза развивается в 50-70% случаев. У пациентов, перенесших резекцию желудка, уровень паратгормона повышается в 30% случаев.

Развитие вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности связано с нарушением синтеза активного витамина Д в паренхиме почек, что приводит к нарушению усвоения кальция, и к гипокальциемии.

вторичный гиперпаратиреоз при хпн

Гипокальциемия при интестинальных формах вторичного гиперпаратиреоза связана с нарушением всасывания витамина Д и кальция в желудочно-кишечном тракте.

Кроме того, гипокальциемия развивается при тяжелых заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз) вследствие нарушения обмена витамина Д, а также при рахите и рахитоподобных заболеваниях у детей.

Третичный гиперпаратиреоз впервые был описан у пациентов, успешно перенесших

почки. Оказалось, что полное восстановление всех почечных показателей не устранило повышенный уровень паратгормона в крови и, соответственно, симптоматику вторичного гиперпаратиреоза.

Таким образом, при длительной стимуляции паращитовидных желез состоянием гипокальциемии развивается необратимая рабочая гиперплазия их железистой ткани. Это состояние было названо третичным гиперпаратиреозом.

Клиника третичного гиперпаратиреоза во многом подобна клинике первичной гиперплазии околощитовидных желез.

Псевдогиперпаратиреоз – синдром гиперкальциемии, связанный с развитием злокачественных опухолей (некоторые злокачественные новообразования

, почек,

, миеломная болезнь). Зачастую псевдогиперпаратиреоз вызван наличием в опухоли клеток, продуцирующих паратгормон. Однако по последним научным данным – это не главная и не единственная причина возникновения данной патологии.

Дело в том, что повышение уровня кальция в крови часто не сочетается с высоким уровнем паратгормона. Предполагают, что некоторые опухоли продуцируют вещества, по действию схожие с паратгормоном. Нередко гиперкальциемия связана с локальным (метастазы рака) или диффузным (миеломная болезнь) воздействием опухоли на костную ткань, сопровождающимся растворением кости и выходом кальция в кровь.

Выделяют четыре вида гиперпаратиреоза:

  • псевдогиперпаратиреоз;
  • третичный;
  • вторичный;
  • первичный.


Клинические проявления во всех видах сходны — вымывается из косной системы кальций, развивается гиперкальциемия.

При гиперпаратиреозе первичном у заболевания могут быть различные формы. Первичный гиперпаратиреоз провоцирует первичная патология паращитовидной железы. Как правило причиной развития первичного гиперпаратиреоза становится опухоль органа. Реже встречаются множественные аденомы, а еще реже — злокачественная опухоль.

Первичный гиперпаратиреоз делится на 3 вида:

  1. Первичный субклинический гиперпаратиреоз.
  2. Два типа у данного заболевания:

    • бессимптомный;
    • биохимический.
  3. Первичный гиперпаратиреоз клинический.
  4. Можно выделить следующие виды, которые зависят от симптомов:

    • костный. Деформируются конечности, при заболевании человек может остаться инвалидом. Появление переломов происходит без наличия травм, восстанавливаются они медленно, плотность тканей костей уменьшается, развивается остеопороз.
    • висцеропатическая форма;
    • почечная: наблюдается мочекаменная тяжело протекающая болезнь, продолжительные колики и недостаточность в почках;
    • перемешанная;
    • желудочно-кишечная, могут возникнуть заболевания такие как панкреатит, язва 12-ти перстной кишки и язвы желудка, холецистит.
  5. Гиперпаратиреоз (первичный), степень острая.
  6. Развивается данная болезнь в паращитовидных железах при наличии:

    • опухоли (аденомы);
    • увеличенной железы (гиперплазии);
    • рака (опухоли), имеет гормональный характер, происходит в одном проценте болезней.

В десяти процентов ситуаций у больных гиперпаратиреоз проходит в сочетании с опухолями, которые носят гормональный характер. К таким заболеваниям относятся: рак щитовидной железы, феохромоцитома.

Гиперпаратиреоз (первичный) носит часто наследственный характер.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21):

  • E21.0 Первичный гиперпаратиреоз
  • E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках
  • E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза
  • E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный
  • E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы
  • E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная
  • E83.5 Нарушения обмена кальция
  • D44.8 Поражение более чем одной эндокринной железы (Множественный эндокринный аденоматоз)
  • D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы
  • C75.0  Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

Эпидемиология

Среди эндокринных заболеваний гиперпаратиреоз занимает третье место по распространенности (после

и гипертиреоза).

Женщины болеют в 2-3 раза чаще мужчин. С возрастом вероятность развития заболевания увеличивается (особенно после менопаузы у женщин). Поскольку продолжительность жизни в высокоразвитых странах увеличивается, заболеваемость гиперпаратиреозом, скорее всего, будет расти.

Эпидемиологические исследования, проведённые в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Заболевание может развиваться в любом возрасте (распространенность в популяции 1%), но чаще болеют лица старше 55 лет (2%).

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, но в пилотном проекте выявлена в целом низкая распространенность ПГПТ (по базе данных ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ распространенность по Москве — 0,003%, заболеваемость 6,8 человек на 1 млн. чел.), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения [13,14].

1.6. Клиническая картина

В большинстве случаев манифестный ПГПТ сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологией почек (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), желудочно-кишечного тракта (рецидивирующие дефекты слизистой двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы — панкреокалькулез) и нейрокогнитивными расстройствами.

Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца), в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек [18-21].

По данным литературы ПГПТ может являться дополнительным фактором риска развития ожирения, приводит к повышению риска развития инсулинорезистенстности, повышает риск развития СД 2 типа, проатерогенных нарушений липидного спектра крови, вторичной гиперурикемии [22,23].

Классификация и причины гиперпаратиреоза

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают нормокальциемическую, мягкую и манифестную формы. Данная классификация впервые была опубликована в 2014 году [5,16].

  • Нормокальциемический форма ПГПТ (нПГПТ)

Диагностическими критериями нормокальциемического варианта ПГПТ являются постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция (с поправкой на альбумин) за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ. Для подтверждения диагноза показано минимум двукратное определение общего и ионизированного кальция, ПТГ минимум дважды в интервале 3–6 мес.

Характеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием только неспецифических жалоб. Выявляется при лабораторных исследованиях, когда случайно обнаруживают умеренное повышение концентрации кальция крови и ПТГ. Может проявляться умеренной выраженностью костных нарушений (остеопения, отсутствие низкотравматических переломов) на фоне умеренно повышенного содержания кальция и ПТГ.

Характеризуется яркой клинической картиной костных и/или висцеральных нарушений, риском развития гиперкальциемического криза. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют: костную, висцеральную и смешанную формы.

    • Костная (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы);
    • Висцеральная (с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы);
    • Смешанная – сочетание костной и висцеральных форм.

Гиперкальциемический криз — осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения содержания кальция крови (более 3,5моль/л) [17]. Развитие криза может провоцироваться инфекционным заболеванием, возникновением переломов, длительной иммобилизацией, беременностью, приемом антацидных средств.

Гиперпаратиреоз у детей

Первичный гиперпаратиреоз у детей, особенно в возрасте до 10 лет, встречается крайне редко. Согласно статистическим данным девочки болеют несколько чаще, чем мальчики. Также как и у взрослых, наиболее частая причина гиперпаратиреоза у детей – одиночная доброкачественная опухоль (аденома) паращитовидной железы. Гораздо реже встречается гиперплазия желез.

У новорожденных встречается наследственный гиперпаратиреоз, обусловленный генетическим дефектом рецепторов клеток паращитовидной железы к кальцию. Механизм развития данной патологии сходен со вторичным гиперпаратиреозом – паращитовидные железы подвергаются рабочей гиперплазии, поскольку дефектные рецепторы регистрируют сниженный уровень кальция.

Существуют две формы этого наследственного заболевания:1. Тяжелая гомозиготная — когда патологические гены получены от обоих родителей.2. Более доброкачественная – гетерозиготная, когда влияние патологического гена несколько уравновешивается нормальным геном.

Чаще всего причиной вторичного гиперпаратиреоза у детей, так же как и у взрослых, является тяжелая почечная недостаточность или синдром мальабсорбции.

У детей младшего возраста вторичный тип болезни нередко развивается при рахите и рахитоподобных заболеваниях.

Гиперпаратиреоз, развившийся в раннем возрасте, вызывает отставание в физическом и психическом развитии.

Лечение у детей — такое же, как и у взрослых.

6.3. Гиперпаратиреоз и беременность

Гиперпаратиреоз беременных – редкое состояние, его истинная распространенность остается неизвестной. Незначительное повышение ПТГ и кальция могут оставаться незамеченными на протяжении всей беременности, и в большинстве случаев выявление заболевания является случайной находкой. При этом осложнения ПГПТ во время беременности наблюдаются в 67% случаев у матерей и в 80% у плодов. Без лечения в 20-30% случаев это состояние может привести к гибели плода или новорожденного [128].

Учитывая низкую распространенность, в настоящее время не существует однозначной концепции по тактике ведения ПГПТ у беременных.

Постановка диагноза ПГПТ во время беременности

Гиперкальциемия относится к одним из основных биохимических маркеров ПГПТ. При беременности в результате активного транспорта кальция от матери к плоду и повышения его экскреции с мочой, гипоальбуминемии уровень общего кальция может снижаться, что значимо затрудняет своевременную постановку диагноза.

Диагноз ПГПТ должен быть заподозрен при выявлении повышения альбумин скорректированного или ионизированного кальция, при гипофосфатемии в сочетании с увеличением уровня ПТГ. Кроме того, обследование на предмет гиперпаратиреоза должно проводиться в случае любых метаболических нарушений костной системы, при нетравматических переломах, при рецидивирующей мочекаменной болезни, при стойком панкреатите и рецидивирующих язвах желудка или двенадцатиперстной кишки, при инсипидарном синдроме [130]

Основным методом топической диагностики при беременности в данной ситуации является ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи. Компьютерная томография, сцинтиграфия околощитовидных желез, магнитно-резонансная томография обычно не используются из-за потенциального риска для плода.

Клинические проявления и осложнения со стороны матери и плода

Согласно данным литературы примерно в 23% случаев ПГПТ при беременности может протекать асимптомно [128]. При этом единственным проявлением заболевания остается гиперкальциемия, выявление которой, к сожалению, не всегда приводит к выяснению ее причины, определению уровня ПТГ и поиску образований околощитовидных желез.

Развитие клинических проявлений коррелирует со степенью выраженности гиперкальцемии и характеризуется как костными, так и висцеральными нарушениями. Нефролитиаз считается одним из наиболее частых проявлений ПГПТ во время беременности и встречается в 26-36% наблюдений. К другим нарушениям относятся депрессия, запоры, низкотравматичные переломы, нарушения ритма сердца у матери, панкреатит, гиперкальциемический криз или неукротимая рвота беременных.

В ряде случаев отсутствие своевременной диагностики и лечения заболевания приводит к развитию острой почечной и сердечно-сосудистой недостаточности.  Поражение центральной нервной системы возникает только при крайне выраженной гиперкальциемии и проявляется психозами, изменением сознания от сумеречного до комы. Артериальная гипертензия и преэклампсия наблюдается у 25% беременных женщин с манифестной формой ПГПТ [[128, 130, 131].

Гиперкальциемический криз — наиболее опасное осложнение первичного гиперпаратиреоза, который чаще развивается в раннем послеродовом периоде после прекращения оттока материнского кальция через плаценту к плоду. В этих случаях уровень кальция обычно превышает 3,5 ммоль/л, сопровождается тошнотой, рвотой, крайне выраженной слабостью и психическими расстройствами Гиперкальциемический криз ассоциирован в 25% наблюдений с перинатальной смертностью и в 50% — неонатальной тетанией. В ряде случаев развивается уремия, приводящая к летальному исходу [132].

Осложнения со стороны плода отмечаются в 80% случаев ПГПТ у беременных, не получивших своевременное патогенетическое лечение [133]. Наиболее частым и серьезным осложнением материнской гиперкальциемии является гипокальциемия новорожденных, проявляющаяся как тетанией, так и мертворождением [134]. Shangold M. и соавт.

проанализировали 63 случая ПГПТ, возникшего во время беременности. Перинатальные осложнения отмечались в 46% наблюдений, неонатальные осложнения – в 45%. Тетания являлась основной причиной смертности. Перинатальная смертность зафикисрована в 25% случаев. К другим фетальным осложнениям относятся преждевременные роды (13%), внутриутробная задержка плода, неонатальная тетания (25%), мертворождение и редко стойкий гипопаратиреоз [134].

Лечение ПГПТ во время беременности.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является единственным эффективным методом при повышении уровня кальция более 2,75 ммоль/л. Паратиреодиэктомия эффективно устраняет стойкую гиперкальциемию матери и как следствие уменьшает риски развития осложнений у плода. Консервативная терапия ПГПТ во время беременности может приводить к увеличению частоты неонатальных осложнений (53%) по сравнению с хирургическим удалением аденомы ОЩЖ (только 12,5%) [128].

Хирургическое лечение оптимально проводить во втором триместре беременности, когда завершен органогенез и риск преждевременных родов по сравнению с третьим триместром значимо ниже. Тем не менее, при выявлении ПГПТ в третьем триместре беременности вопрос о целесообразности хирургического лечения остается спорным и должен решаться в индивидуальном порядке [135].

В случае, если операция может быть отсрочена (умеренно выраженная гиперкальциемия), хирургическое удаление образования ОЩЖ должно быть выполнено как можно раньше после родоразрешения с целью предупреждения гиперкальцемического криза. В ряде случаев требуется одновременное выполнение кесарева сечения и паратиреоидэктомии, что снижает риски как для плода, так и для матери.

Консервативное ведение

В случае мягких форм ПГПТ с умеренным повышением уровня кальция допускается консервативное ведение пациенток с применением интенсивной регидратации и ограничением потребления кальция и при необходимости добавлением петлевых диуретиков для форсированного диуреза. При недостаточности витамина D рекомендуется назначение нативных препаратов витамина D, так как это препятствует дальнейшему вторичному повышению уровня ПТГ, и необходимо для профилактики развития неонатальной гипокальциемии в раннем послеродовом периоде и синдрома «голодных» костей у матери.

Медикаментозная терапия

Фармакотерапия ПГПТ при беременности лимитирована вследствие потенциального вреда для развития плода.

Кальцитонин относится к препаратам категории C. Кальцитонин не проникает через плацентарный барьер, что считается его преимуществом. Однако, его низкая эффективность и риск развития тахифилаксии ограничивает его применение во время беременности.

Бисфосфонаты относятся к классу препаратов категории С. В настоящее время отсутствуют контролируемые рандомизированные клинические исследования безопасности применения алендроновой кислоты при беременности и в период лактации. В исследовании на животных, использование высоких доз бисфосфонатов (в 8 раз превышающих среднетерапевтические) у беременных крыс характеризовалось тератогенным эффектом: появление костных мальформаций и нарушение эндохондриального развития костей плода.

Кальцимеметики относятся к классу препаратов категории С. На сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о влиянии препарата на обмен кальция плода. Кальций-чувствительные рецепторы присутствуют в плаценте, следовательно, применение цинакальцета может нарушить трансплацентарный транспорт кальция и вызвать подавление секреции ПТГ плода и как следствие последующую неонатальную гипокальциемию.

С другой стороны, отрицательное влияние кальцимиметиков на активность околощитовидных желез плода, находящихся в супрессивном состоянии на фоне первичного гиперпаратиреоза у матери, не представляется значимым [137]. В литературе описаны единичные случаи успешного применения кальцимиметиков во время беременности.

Развитие первичного гиперпаратиреоза во время беременности наблюдается достаточно редко. Незначительное повышение ПТГ и кальция могут длительно оставаться незамеченными, так как симптомы данного заболевания при беременности остаются неспецифичными. Тем не менее, первичный гиперпаратиреоз ассоциирован с высоким риском развития осложнений матери, ребенка, а также высокой смертностью.

Ранняя диагностика и выбор оптимальной тактики являются приоритетными в данной группе пациентов. Хирургическое лечение является единственным эффективным и предпочтительным методом лечения в случае тяжелых форм заболевания. Однако в случае мягких форм первичного гиперпаратиреоза допускается консервативное ведение под тщательным контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Симптомы

Нередко начальные стадии первичного гиперпаратиреоза протекают бессимптомно, что обуславливает позднюю диагностику патологии. В таких случаях уровень паратгормона и кальция в крови, как правило, невысоки, и являются чуть ли не единственными признаками болезни. Поэтому в большинстве случаев патологию определяют случайно, при обследовании по поводу других заболеваний.


Следует отметить, что данные симптомы зачастую не связаны с первичным гиперпаратиреозом, и не исчезают после радикального хирургического лечения заболевания.

В более тяжелых случаях первыми проявлениями заболевания обычно бывают жалобы со стороны мышечной системы. Высокая концентрация кальция в крови нарушает нервно-мышечную передачу, и приводит к своеобразной миопатии.

Сначала появляются слабость и боли в отдельных группах мышц, чаще всего в нижних конечностях. Пациенты жалуются на трудности при обычной ходьбе (часто спотыкаются, падают), им сложно вставать со стула (необходима опора), входить в трамвай, автобус и т.п.

Рано появляется разболтанность в суставах, очень характерна утиная походка и боли в стопах (развивается плоскостопие из-за нарушения тонуса мышц стопы). Таким образом, при тяжелом течении первичного гиперпаратиреоза пациенты оказываются прикованными к постели еще до появления патологических переломов.

Нередко началом заболевания является появление своеобразного несахарного диабета (полиурия и полидипсия при сниженной плотности мочи). Данный синдром связан с повреждением канальцев почек массивным выделением кальция (кальциурия) и потерей их чувствительности к антидиуретическому гормону.

Характерным ранним проявлением поражения костной системы при первичном гиперпаратиреозе является расшатывание и выпадение здоровых зубов.

При тяжелом течении заболевания развивается сильное похудение, связанное с резкой потерей аппетита и полиурией, приводящей к обезвоживанию. Иногда пациенты за первые 3-6 месяцев болезни теряют до 10-15 кг. Характерен землистый цвет и сухость кожи. Такой внешний вид связан как с общим истощением и обезвоживанием, так и с развитием анемии, генез которой при первичном гиперпаратиреозе до сих пор полностью не выяснен.

Развёрнутая клиническая стадия заболеванияСимптомы развернутой клинической стадии первичного гиперпаратиреоза при тяжелом и среднетяжелом течении можно условно разделить на следующие группы:

  • костные;
  • суставные;
  • почечные;
  • гастроинтестинальные;
  • сосудистые;
  • офтальмологические;
  • неврологические.


На основании преимущественного поражения какой-либо из систем организма выделяют костную, почечную, висцеропатическую (с преимущественным поражением внутренних органов) и смешанную клинические формы первичного гиперпаратиреоза.

Поражение скелетаПод действием паратгормона из костей усиленно вымывается кальций и фосфор, а также активируются остеокласты – клетки костной ткани, способствующие растворению кости. В результате происходит остеопороз (частичное рассасывание костной ткани). Остеопороз может быть как диффузным (общее снижение плотности кости), так и ограниченным (субпериостальный остеопороз — снижение плотности костной ткани непосредственно под надкостницей). Также он может проявляться путём образования кист (полостей в костях, которые могут быть заполнены жидкостью).

Вследствие остеопороза происходит грубая деформация костей. Так, таз приобретает форму «карточного сердца», бедренная кость – «пастушьей палки», грудная клетка становится похожей на колокол. Как правило, страдает позвоночник, особенно грудные и поясничные позвонки, которые приобретают форму «рыбьих».

Из-за снижения плотности костной ткани переломы костей происходят даже при незначительной нагрузке, или самопроизвольно (патологические переломы). В отличие от обычных, патологические переломы менее болезненны, что в некоторых случаях затрудняет диагностику и приводит к неправильному срастанию костей, или к образованию ложных суставов (отломки кости не срастаются, а приобретают патологическую подвижность), что приводит к стойкой потере трудоспособности.

Вследствие выраженных костных деформаций пациенты могут терять в росте 10-15 см и более.

Поражение суставов связано как с деформацией скелета, так и с отложением солей фосфата кальция (ложная подагра). Кроме того, повышенное содержание паратгормона может стимулировать отложение кристаллов мочевой кислоты в суставах (истинная подагра).

Поражение нервной системы, сосудов и внутренних органовВторой мишенью после костей при первичном гиперпаратиреозе являются почки. Выраженность почечных симптомов, как правило, определяет прогноз заболевания, поскольку почечная недостаточность, развивающаяся вследствие длительной гиперкальциемии, имеет необратимый характер.

Непосредственное поражение паренхимы почек усугубляется образованием камней фосфатов кальция в верхних отделах мочевыводящей системы. Характерны коралловые камни, заполняющие всю чашечно-лоханочную систему почки.

Поражения желудочно-кишечного тракта проявляются такими симптомами, как:

  • тошнота;
  • рвота;
  • резкое снижение аппетита;
  • метеоризм;
  • склонность к запорам.

При выраженном повышении уровня кальция пациенты жалуются на резкие боли в животе самой различной иррадиации.

В дальнейшем развиваются язвенные поражения: наиболее характерны язвы двенадцатиперстной кишки, реже поражаются желудок, пищевод и кишечник. При тяжелом течении возникают эрозивные процессы во многих органах желудочно-кишечного тракта с образованием множественных язв. Характерна склонность к кровотечениям, частым обострениям и рецидивам.

Нередко встречаются калькулезный холецистит (образование камней в желчном пузыре), кальциноз протоков поджелудочной железы с развитием панкреатита. Характерно, что при развитии панкреатита уровень кальция в крови снижается в связи с повышенной выработкой воспаленной железой гормона глюкагона.

Патология сердечно-сосудистой системы при первичном гиперпаратиреозе связана с артериальной гипертензией и отложением кальция в стенках сосудов. В тяжелых случаях возможно развитие поражений многих органов вследствие нарушения их кровоснабжения.

Поражение глаз обусловлено отложением солей кальция в роговице (лентовидная кератопатия).

Патология нервной системы проявляется уже на ранних стадиях заболевания, причем выраженность симптомов сильно зависит от уровня кальция в крови. Характерны:

  • депрессивные состояния разной степени выраженности;
  • апатия;
  • снижение памяти и познавательных способностей;
  • сонливость;
  • в тяжелых случаях – спутанность сознания, психозы.

Вторичный гиперпаратиреоз протекает на фоне заболевания, вызвавшего повышения продукции паратгормона (чаще всего это патология почек).

Поскольку причиной вторичного гиперпаратиреоза была патология, спровоцировавшая длительную гипокальциемию, а гиперпродукция гормона паращитовидных желез была своего рода компенсаторной реакцией, уровень кальция в крови у таких пациентов — как правило, в пределах нормы.

Наиболее характерными симптомами вторичного гиперпаратиреоза являются поражения со стороны костной системы, так как вторичный гипотиреоз развивается на фоне недостатка витамина Д, сопровождающегося вымыванием кальция из костей, а паратгормон усиливает этот процесс.

Среди внекостных проявлений наиболее часто встречаются кальцинаты в мягких тканях и стенках крупных сосудов. Очень характерно поражение глаз в виде кальцификации конъюнктивы и роговицы, сочетающееся с хронически рецидивирующим конъюнктивитом.

Третичный гиперпаратиреоз развивается при длительном течении вторичного, так что даже при устранении заболевания, вызвавшего гипокальциемию, и стойкой нормализации уровня кальция в крови, продукция паратгормона остается повышенной вследствие необратимой рабочей гиперплазии паращитовидных желез.

Симптомы третичного гиперпаратиреоза — неспецифичны, и во многом сходны с вторичным. Лабораторно определяются высокие уровни паратгормона и кальция в крови.

Симптоматика болезни зависит от формы заболевания, начнем с симптомов первичного гиперпаратиреоза.

В начальном периоде проявления первичной формы симптомы неспецифичны, что затрудняет диагностику. Больные жалуются на мышечную и общую слабость, быстрое утомление, вялость. Дальнейшее развитие заболевания имеет разнообразные проявления.

Различают несколько форм, при которых ведущим является один признак, либо их сочетание:

  1. Костная форма;
  2. Висцеропатическая форма;
  3. Нервно-психическая форма;
  4. Смешанная форма.

Костные изменения. При постоянно повышенном уровне ПТГ разрушение кости преобладает над ее восстановлением. Разрушение костной ткани наблюдается у половины пациентов с гиперпаратиреозом. Проявления остеодистрофии – это:

  • Боли в костях, особенно по ходу позвоночника;
  • Деформации костей, развитие в них полостей, кист, выявляемых на рентген-снимках;
  • «Утиная» походка, как следствие деформации и болей;
  • Патологические переломы, т.е. переломы, возникающие при меньшем воздействии на кости, нежели при обычной травме;
  • Выпадение зубов, как следствие остеопороза челюстей;
  • Хондрокальциноз суставов – отложение кальция в хрящевой ткани сустава, что приводит к ограничению его подвижности, появлению шипов, болей при движении. Развивается часто.

Почечные симптомы гиперпаратиреоза выражены у 50% больных, это:

  • Наиболее ранними симптомами являются жажда и большое количество выделяемой мочи, которая при лабораторном исследовании имеет низкую плотность. Это может быть ошибочно расценено, как проявление несахарного диабета;
  • Камни в почках обнаруживаются у 25% больных, часто это состояние сопровождается пиелонефритом. Наличие камней в почках может никак не ощущаться, а может проявляться почечной коликой. Пиелонефрит выражается признаками воспаления в виде появления лейкоцитов в моче, болями в пояснице и подъемом температуры тела. У 2% всех больных мочекаменной патологией выявляется первичный гиперпаратиреоз;
  • Нефрокальциноз – отложение солей кальция в ткани почек, наблюдается редко, протекает тяжело, приводя к почечной недостаточности.

Диагностика

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования!

Диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив третичный гиперпаратиреоз, см. дифференциальная диагностика), при этом, уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ [1,2,25-29]

Диагноз мягкой формы ПГПТ может быть установлен при соответствии следующим критериям:

  • уровень общего кальция крови не более чем на 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) выше верхней границы нормы, принятой в конкретной лаборатории;
  • отсутствие висцеральных проявлений ПГПТ;
  • снижение МПК не более чем на 2,5 стандартных отклонения от нормативных значений МПК молодых людей (по Т-критерию) в любой измеренной области скелета (поясничные позвонки, проксимальные отделы бедренной кости, средняя треть лучевой кости) или по Z-критерию у мужчин моложе 50 лет и у женщин до менопаузы;
  • отсутствие в анамнезе указаний на патологические переломы.

Для постановки диагноза нормокальциемического варианта ПГПТ необходимо исключить следующие состояния:

  1. Дефицит витамина D. Для подавления избыточной секреции ПТГ значение уровня 25ОНD должно составлять более 30 нг/мл (75 нмоль/л). (Иногда у пациентов после достижения уровня 25ОНD более 30 нг/мл начинает выявляться истинная гиперкальциемия. В данном случае следует пересмотреть диагноз в пользу классических форм ПГПТ, которые были «замаскированы» дефицитом витамина D).
  2. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Проведение пробы с активным метаболитом витамина D для исключения вторичного гиперпаратиреоза.
  3. Прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен. (см. Приложение Г1).
  4. Синдром мальабсорбции (например, при целиакии).
  5. Алиментарный дефицит кальция, магния

Диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ может быть соответствовать критериям: постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ.

  • Рекомендовано определение уровня общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков:
    1. хронические боли в костях верхних и нижних конечностях, усиливающиеся при надавливании;
    2. патологические (низкотравматичные) переломы, особенно ребер, костей таза, нижних конечностей;
    3. деформации скелета: «килевидная» грудная клетка, изменение архитек­тоники тазовой области с формированием «утиной» походки, разрастания костной ткани и т.п.;
    4. признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии при рентгенографии костей (костные кисты, подозрение на костные опухоли, эпулиды нижней или верхней челюсти, субпериостальная резорбция концевых фаланг);
    5. снижение МПК при проведении рентгеновской денситометрии до уровня остеопороза, в том числе с максимальной потерей кортикальной ткани в лучевой кости, бедренной кости в целом;
    6. кальцинаты мягких тканей ;
    7. мышечную слабость, проксимальную миопатию;
    8. нефролитиаз, особенно рецидивирующий, нефрокальциноз;
    9. инсипидарный синдром (полиурия/полидипсия, не обусловленная сахарным или несахарным диабетом);
    10. ре­цидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.  [1,2,5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Для подтверждения истинной гиперкальциемии рекомендуется прямое определение ионизированного кальция или расчет альбумин-скорректированного кальция. [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1).

  • Проведение ультразвукового исследования околощитовидных желез рекомендуется в качестве первого этапа визуализации при ПГПТ. [38]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

  • Для определения спектра и тяжести костных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающее в себя количественную оценку минеральной плотности кости с помощью рентгеновской денситометрии, рентгенологическую оценку целостности скелета при подозрении на переломы.  [2,3,9,47,49-51]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Целью дифференциальной диагностики ПГПТ с другими состояниями, сопровождаемыми повышением уровня кальция, является определение причины гиперкальциемии, что позволило бы назначить соответствующее лечение, направленное на ликвидацию первичного заболевания. У некоторых больных угрозу для жизни представляет само повышение сывороточной концентрации кальция, которое требует немедленной коррекции. В этой ситуации необходимо как можно раньше определить причину, лежащую в основе гиперкальциемии, а также начать соответствующее лечение.

Первым шагом в дифференциальной диагностике является сбор полного и детального анамнеза, во время которого обращают особое внимание на известные симптомы, связанные с гиперкальциемией. 

Наиболее распространенными причинами бессимптомной гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и применение различных лекарственных препаратов. В числе последних диуретики из группы тиазидов и производные витамина D. Бессимптомная гиперкальциемия может быть постоянным или случайно обнаруженным проявлением «скрытых» новообразований или саркоидоза.

Для последнего, однако, характерны определенные клинические признаки. Редкую причину бессимптомной гиперкальциемии, которую обычно обнаруживают случайно, представляет семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Основные причины гиперкальциемии представлены в табл. 2. Следует помнить, что ПГПТ является причиной гиперкальциемии в два раза чаще по сравнению со всеми остальными причинами.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии.

Наименование препарата

Доза препарата

Интерпретация результатов

Нативные метаболиты витамина D:

Колекальциферол

С целью повышения уровня витамина D более 30 нг/мл: 50000 ЕД в неделю или по 25000 ЕД 2 раза в неделю в течение 8 недель

Подтверждение ПГПТ: развитие гиперкальциемии и отсутствие снижения уровня ПТГ

Исключение ПГПТ: снижение/нормализация уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

Активные метаболиты витамина D

Кальцитриол

Альфакальцидол

1 мкг в сутки в течение 5-7 дней, при отсутствии гиперкальциемии/гиперкальциурии или нормализации уровня ПТГ возможно продолжение пробы до 1 месяца

Подтверждение ПГПТ: развитие гиперкальциемии и отсутствие снижения уровня ПТГ

Исключение ПГПТ: снижение/нормализация уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

Тиазидные диуретики

Гидрохлоротиазид

по 25 мг 2 раза в сутки в течение 1-2 недель

Подтверждение ПГПТ: значительное повышение уровня кальция сыворотки крови (нормализация через несколько суток после отмены препарата). 

Исключение ПГПТ умеренное повышение уровня кальция сыворотки крови в первые дни пробы (до верхней границы нормы), возвращение к исходному уровню кальция во время приема тиазидных диуретиков обычно к концу 1-й недели.

На этапе первичного гиперпаратиреоза специфические симптомы могут не проявиться и установить диагноз будет сложно, но комплексная диагностика способна справиться с этой задачей.

Результаты складываются на основе следующих обследований:

  • анализ мощи (общий).
  • Определяется сколько кальция выводится из мочи и состав в ней Р.

  • обследование на биохимию (пататгормон, Р, Са).
  • Состав Са в крови увеличивается, состав P меньше нужного, повышенная активность фосфатазы. Наиболее весомым показателем при заболевании будет состав паратгормона (от 5 до 8 нг/мл и больше если состав от 0,15 до 1 нг/мл), в крови.

  • обследование ультрозвуковое.
  • С применением УЗИ обследуют паращитовидную железу на расположение в ней паратиреоаденом.

  • МРТ и КТ, обследование с помощью рентгена.
  • Исследование помогает определить произошедшие в костях изменения, а также переломы, остеопороз. Денситометрия необходима, чтобы выявить плотность костей. Рентгенологическое обследование позволяет диагностировать появление в желудке и кишечнике пептических язв. Компьютерная томография почек и мочевого пузыря помогает выявить камни. Также можно выявить в области загрудинного пространства расположение паратиреоаденомы. МРТ намного лучше ультразвукового обследования и компьютерной томографии, так как она может определить разные изменения, которые происходят в щитовидных железах.

  • сцинтиграфия.
  • Выявляет изменения в паращитовидных железах. Обследование проводят при вторичном гиперпаратиреозе.

Лечение гиперпаратиреоза

Купирование гиперкальциемического криза проводят в эндокринологическом или реанимационном отделении.

Все лечебные меры направлены на скорейшее снижение уровня кальция в крови. Прежде всего, под контролем электролитного состава крови проводят форсированный диурез: в течении трех часов внутривенно капельно вводят 3.0 л изотонического раствора хлорида натрия, в сочетании с введением диуретика фуросемида 100 мг/час.

Кроме того, проводят связывание свободного кальция в крови при помощи Комплексона – 5%-го раствора натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na2-ЭДТА). За 5-6 часов вводят дозу, равную 50 мг/кг массы тела пациента.

И наконец, проводится фиксация кальция в костях при помощи Кальцитрина (1-4 ЕД/кг массы тела больного).

Для ускорения выведения кальция из организма могут быть использованы такие экстракорпоральные методы (очищение крови вне организма), как гемодиализ и перитониальный диализ с бескальциевым диализатом.

При лабораторном подтверждении гиперкальциемии и повышении уровня ПТГ, выявлении характерных для первичного гиперпаратиреоза симптомов, лечение заключается в хирургическом удалении аденомы. После ликвидации гиперпаратиреоза проводят медикаментозную терапию разрушения костной ткани.

Абсолютные показания к удалению аденомы:

  1. Спасение жизни;
  2. Молодые пациенты без других проблем со здоровьем;
  3. У пациентов старше 50 лет при бессимптомном течении, если гиперпаратиреоз выявлен случайно. Операцию проводят при прогрессировании остеопороза, уровне кальция более 3 ммоль/л, наличии кальцинированных почек, снижении клиренса креатинина ниже 30%.

Если в силу некоторых причин, оперативное лечение гиперпаратиреоза не проводится, то пациентам необходимо пить много жидкости, активнее двигаться, препятствовать развитию обезвоживания, контролировать давление, женщинам в постклимактерический период рекомендован прием эстрогенов.

Каждые 6 месяцев нужно проверять уровень кальция и креатинина в крови, уровень выделения (экскреции) кальция с мочой. Ежегодными исследованиями являются УЗИ органов брюшной полости и измерение плотности костной ткани (денситометрия).

  • Если выявлена гиперплазия какой-либо паращитовидной железы, то удаляют все 4 железы, которые затем пересаживают пациенту в клетчатку на руке.

Лечение гиперкальциемического криза:

  • Внутривенное капельное введение физиологического раствора для ликвидации обезвоживания;
  • В/в введение бисфосфонатов (для борьбы с остеопорозом): памидронат, этилдронат от 4 до 24 часов;
  • В/м введение кальцитонина –гормона, чье действие противоположно паратгормону;
  • Фуросемид вводится только после устранения обезвоживания, через 30 минут после начала инфузии физиологического раствора;
  • При снижении уровня фосфора в крови применяют препараты солей фосфора;
  • Если криз спровоцирован применением витамина Д – применяют глюкокортикоиды;
  • Криз на фоне почечной недостаточности требует диализа с применением некальциевого буфера.

Вторичный гиперпаратиреоз требует лечения основного заболевания. Для предотвращения усиления выработки паратгормона при почечной недостаточности необходимо назначение препаратов, связывающих фосфор: кальция глюконат, цитрат, лактат, чтобы поддерживать уровень фосфора в крови не больше 1,5 ммоль/л.

Назначают препараты активной формы витамина Д: рокальтрол и контролируют выделение кальция с мочой (не более 300 мг в сутки).

Прогноз

Если раннее выявление нарушенной продукции паратгормона приводит к адекватному лечению гиперпаратиреоза — прогноз благоприятный.

Без лечения происходит усугубление всех проявлений болезни, особенно разрушение костей, учащение переломов, формирование тяжелых осложнений, обусловленных отложением кальция в тканях органов, таких как нефрокальциноз, панкреакальциноз и др., развитие мочекаменной болезни, аритмий, часто рецидивирующих язв желудка и 12-ти перстной кишки.

Хирургическое лечение является самым радикальным и эффективным методом лечения ПГПТ [1,2].

Абсолютными показаниями к хирургическому лечению ПГПТ являются:

  • концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышающая норму, установленную в данной лаборатории;
  • снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2;
  • висцеральные проявления ПГПТ;
  • суточная экскреция кальция более 400 мг (10 ммоль) в сутки;
  • снижение МПК в лучевой, бедренных костях или в позвонках менее -2,5 SD по Т-критерию;
  • низкотравматичные переломы в анамнезе и/или рентгенологически выявленные переломы тел позвонков (также по данным МСКТ или МРТ);
  • возраст менее 50 лет.

В последнее время частота выявления пациентов с нормокальциемической и мягкой формой ПГПТ возросла до 80% [68].

Согласно проводимым исследованиям у большей части пациентов с нормокальциемической формой ПГПТ, наблюдавшихся в течение 8 лет, не отмечалось развития костных и висцеральных осложнений ПГПТ [69, 70].  Однако, в ряде случаев нормокальциемического ПГПТ (40% наблюдений) в течение 3-летнего периода наблюдения выявлялась выраженная гиперкальциурия с развитием нефролитиаза, отмечалось снижение МПК с развитием низкотравматичных переломов [69,70].

По данным 10-летнего проспективного исследования 120 пациентов с ПГПТ, подвергавшихся или не подвергавшихся оперативному лечению, авторы пришли к выводу об отсутствии значимых различий в биохимических показателях и показателях минеральной плотности костной ткани у неоперированных пациентов при мягком и нормокальциемическом и бессимптомном ПГПТ.

Таким образом, решение об оперативном лечении пациента с нормокальциемической и мягкой формами ПГПТ должно приниматься индивидуально для каждого конкретного случая. При прогрессировании МКБ, снижении СКФ менее 60 мл/мин, развитии остеопороза или низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано хирургическое лечение [1,2,9]

  • Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800–1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5–2,0 л [1,2]. Тактика активного наблюдения должна обязательно включать контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 6 мес.). Каждые 12 мес. обязательно проводят УЗИ почек, рентгеноденситометрию [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

  • при отсутствии показаний к оперативному лечению в случае выявления мягкой формы ПГПТ рекомендуется консервативное ведение пациентов c регулярным контролем следующих параметров:
    • уровень кальция в крови – 2-4 раза в год;
    • уровень креатинина в крови, расчет СКФ– 1 раз в 6 месяцев;
    • уровень ПТГ – 1 раз в 6 месяцев;
    • суточная экскреция кальция с мочой – 1 раз в 6 мес.;
    • УЗИ почек 1 раз в год, при необходимости проведение КТ;
    • измерение МПК в указанных выше трех точках один раз в 1 год. Боковые рентгенограммы позвоночника при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине);
    • ЭГДС– 1 раз в год.
  • Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ может проводиться в следующих случаях:
  • при отсутствии визуализации ОЩЖ и отказе пациента от поисковой операции;
  • при рецидиве или нерадикально проведенном оперативном лечении и отказе пациента от повторной операции;
  • при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания);
  • при отказе пациента от хирургического лечения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3).

  • При необходимости консервативного ведения пациентов с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для уменьшения выраженности гиперкальциемии и потери костной массы, рекомендуется антирезорбтивная терапия и/или кальцимиметики.

Гиперкальциемический криз – грозное осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения уровня кальция крови, может быть спровоцировано развитием инфекционных заболеваний, переломов, длительной иммобилизацией, приемом антацидных средств. Криз характеризуется внезапным развити­ем лихорадки, судорог, тошноты, боли в мышцах и суставах, острой боли в жи­воте, неукротимой рвоты, спутанности сознания, ступора, комы (в 40% случаев). В 57 — 60% случаев криз заканчивается летально [80-82]. При этом зависимость степени проявлений от уров­ня кальция может не быть линейной.

Гиперкальциемический криз при ПГПТ является показанием для экстренной операции — удаления аденомы или гиперплазированных ОЩЖ. Паратиреоидэктомия — самый эффективный способ снизить кальций, однако на практике часто возникают причины, по которым она не проводится экстренно. Прежде всего, это тяжелое общее состояние пациента, обусловленное высокой гиперкальциемией. Для уменьшения риска общей анестезии начинают с консервативных меропри­ятий по снижению уровня кальция.

Симптоматическое лечение тяжелой гиперкальциемии должно быть начато немедленно и заключается в отмене ле­карственных средств, способствующих повышению кальция (витамин D, тиазидные диуретики), адекватной регидратации наряду с форсированным диурезом и введении препаратов, подавляющих костную резорбцию.

Поскольку дегидратация организма — одно из основных патофизиологических проявлений гиперкальциемии, терапию начинают с восполнения объема цирку­лирующей крови. В отсутствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение физиологического раствора начинают со скоростью 300 — 500 мл в час до полного возмещения дефицита жидкости и восста­новления диуреза (диурез не менее 200 — 300 мл/ч).

Регидратационная терапия и восстановление почечной перфузии приводит к нормализации экскреции кальция с мочой до 2,5 — 7,5 ммоль/сут и снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л. Отсутствие адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа с бес­кальциевым диализирующим раствором [17,80,81].

Препарат

Функция

Предостережения

Отмена кальций-повышающих лекарственных средств

Физиологический раствор 300 — 500 мл/ч (2-6 л/сут,  ежедневно 1-3 дня) до полного возмещения дефицита жидкости и восстановле ния диуреза

Увеличивает фильтрацию и выделение Са

Понижает Са на 0,25 — 0,75 ммоль/л

Избегать гипергидратации у пациентов с сердечно-сосудистой патологией

Фуросемид  10 — 40 мг по необходимости (диурез не менее 200 — 300 мл/ч)

Ингибирует реабсорбцию кальция в дистальных канальцах

Гипокалиемия,обезвоживание,

если внутрисосудистый объем

не восстановлен

Деносумаб 60 мг п/к

Моноклональное человеческое антитело к RANKL, антирезорбтивный эффект

Возможность применения при ХПН

Гипокальциемия, воспаление подкожно-жировой клетчатки

Бисфосфонаты:

Подавляют функцию и активность остеокластов и резорбцию кости

Нефротоксичны противопоказаны при СКФ менее 35 мл/мин/1,73м2, снижают Са , снижают РО4. Максимальные эффекты — в течение 72 часов

Золедроновая кислота

однократно в/в капельно -15 минут.

Кальцимиметики -цинакальцет НС1  30 — 180 мг/сут

внутрь ежедневно

Агонист кальций-чувствительного рецептора

возможность применения при ХПН

Гипокальциемия, тошнота, рвота

Кальцитонин  4-8 Ед/кг внутривенно каждые 6 часов в течение

24 часов

Ингибирует костную резорбцию, повышает выделение кальция

Возможны рвота, судо-

роги. Быстрое повыше-

ние Са в течение 2-6 часов после отмены, эффект ускользания

Лечение гиперпаратиреоза — препараты и методики

Наименование препарата

Механизм действия

Гидрохлоротиазид

Увеличение реабсорбции Ca  в почках

Препараты лития

Повышение порога чувствительности ОЩЖ с увеличением уровня кальция и ПТГ крови

Бисфосфонаты

Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции

Деносумаб

Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции

Цинакальцет

Кальцимиметическое действие со снижением концентрации ПТГ и как следствие уменьшение содержания кальция в сыворотке крови

Терипаратид

Рекомбинантный человеческий ПТГ, подобно эндогенному гормону увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, потенциально может определяться в рамках гормонального анализа

Бисфосфонаты эффективно снижают маркеры в снижении маркеров костного метаболизма, повышают МПК в различных отделах скелета. В 2004 году в двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, посвященном применению алендроната у пациентов с ПГПТ, максимальный прирост МПК отмечался в поясничном отделе позвоночника,  в меньшей степени  — в проксимальном отделе бедра и в шейке бедра, отсутствие достоверного прироста в дистальной трети лучевой кости [2,71,72].

Деносумаб (таб.1) Механизм действия: представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора ?В (RANKL), и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL— активатора ядерного фактора ?

В (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Информация о влиянии Деносумаба на прирост МПК у пациентов с первичным гиперпаратиреозом представлена недостаточно. В настоящее время завершена 4 фаза двойного слепого рандомизированного исследования под руководством John P. Bilezikian. В исследование было включено 52 женщины в постменопаузальном периоде с верифицированным диагнозом ПГПТ.

Применение деносумаба эффективно при выраженной гиперкальциемии в случае рака с метастатическим поражением костной ткани или кальций продуцирующих опухолях [73].

Таблица 1. Препараты для подавления резорбции костной ткани у больных ПГПТ

Препараты

Стандартные дозы и режимы применения при остеопорозе*

Алендроновая кислота

Внутрь натощак по 70 мг 1 раз в неделю, 3-5 лет, до 10 лет

Ибандроновая кислота

Внутривенно, 3 мг 1 раз в 3 мес. 3-5 лет

Золедроновая кислота

Внутривенно капельно, 5 мг 1 раз в 12 мес. до 6 лет

Деносумаб

60 мг п/к 1 раз в 6 мес. до 9 лет

*из клинического опыта известно, что все антирезорбтивные препараты при ПГПТ в меньшей степени подавляют маркеры костной резорбции. Данный эффект заканчивается раньше, чем прописано в механизме действия лекарственного препарата. При возможности определения макреров костной резорбции рекомендуется их определение 1 раз в 6 месяцев.

Кальцимиметики (таб.2). Механизм действия: аллостерический модулятор CaSR, повышает чувствительность CaSR к внеклеточному кальцию. Кальцимиметики нормализуют и поддерживают нормальные показатели уровней кальция приблизительно у 80% пациентов с ПГПТ. Нормализация уровня ПТГ менее очевидна, наибольшее снижение уровня ПТГ отмечается спустя 2-4 часа после приема цинакальцета.

Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут с последующим титрованием каждые 2–4 нед.  до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата — 90 мг х 4 р./сут. Препарат принимается перорально во время приема пищи или сразу после него. Доза препарата титруется под контролем уровней общего и ионизированного кальция, экскреции кальция и фосфора с мочой [74]. В таблице 2 представлены данные основных исследований по применению цинакалцета при ПГПТ.

Таблица 2. Данные исследований по эффективности цинакальцета при ПГПТ 

Исследование (ссылка)

Характеристика исследования пациентов

Число пациентов

 Снижение Ca

Снижение ПТГ

Плацебо

Лекарство

Peacock M. Et al., 2005 [75]

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, Мягкая форма ПГПТ, лечение 1 год, доза 30-60 мг/сут

78: 39 плацебо, 39 – препарат

Нормокальциемия достигнута у 73% пац. в группе лечения и у 5% в группе плацебо

Повышение ПТГ на 8%

Снижение

ПТГ на 8%

Peacock M. Et al., 2009 [76]

Продолжение исследования до 5 лет, открытая фаза

Доза 60 мг

45 – все получали лечение

Нормокальциемия достигнута у 80% пациентов, нет снижения МПК и увеличения объема ОЩЖ

Снижение ПТГ на 9%

Marcocci C. et.al., 2009

Silverberg SJ. et.al, 2007

Неоперабельный ПГПТ (17) и карцинома ОЩЖ(29)

46, открытое исследование, исходный уровень Са более 3 ммоль/л, доза от 60 до 240 мг/сут

У 15 из 17 пац. С ПГПТ Са снизился более, чем на 0,25 ммоль/л

У 62% пациентов с карциномой ОЩЖ Са снизился более, чем на 0,25 ммоль/л

Schwarz P. et al.,2014

PRIMARA  наблюдательное исследование 1 год, 303 пациента, 60 центров

53,8% получали 30 мг, 43, 8% – 60 мг

ПГПТ: 80% женщин, ср. возраст 70 лет у пациентов с противопоказаниями к операции. Исходный уровень Са 2,855 ммоль/л ПТГ 152 нг/мл

К году лечения 70,9% достигли уровня Са 2,6 ммоль/л

Снижение ПТГ на 13%

Khan A. et. al, 2015

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с ПГПТ и противопоказаниями к хирургическому лечению длительностью 28 недель

67 пациентов (33 – цинакальцет, 34 – плацебо), ср. возраст 72,3 г., Исходный Са – 2,94 ммоль/л, ПТГ – 164

Са нормализовался у 75,8 % на лечении и 0% в группе плацебо: Са снизился более, чем на 0,25 ммоль/л у 84,8% на лечении и у 5,9% в группе плацебо

Снижение на 1,8%

Снижение на 22,9%

Таблица 3 . Препараты для медикаментозного лечения ПГПТ.

Класс препаратов

Кальций крови

МПК

ПТГ

Бисфосфонаты (алендронат)

??

?

?

Цинакальцет

??

?

?

Цинакальцет и бисфосфонаты

??

?

?

Деносумаб

??

?

?

Осложнения гиперпаратиреоза

Гиперкальциемический криз — одно из самых тяжелых осложнений, которое может угрожать больному. К факторам риска относятся: прием витаминов D и кальция, а также тиазидных диуретиков (понижают в моче кальций) в избыточном количестве, продолжительный постельный режим. При гиперкальциемии может возникнуть криз мгновенно (Ca в крови от 3,5 до 5 ммоль/л, при составе от 2,15 до 2,50 ммоль/л), возникают симптомы острого характера.

В таком состоянии может наблюдаться повышенная температура тела 39-40 °С, рвота, боли в эпигатрии, сонливость, кома. Быстро увеличиваются ощущение слабости в теле и появляется обезвоживание. Могут возникнуть серьезные осложнения: развиваются мышечная атрофия, диафрагмы межреберных мышц. Появляются пептические язвы (кровяные), тромбозы, перфорации, отек легких.

Когда данное осложнение возникает, смертность составляет 60% и выше.

Спровоцировать его могут: беременность, инфекции, дегидратация, интоксикация, массивный выход кальция в кровь, запущенное состояние первичного гиперпаратиреоза.

Профилактика гиперпаратиреоза

  • Проведение контрольной рентгенденситометрии для оценки прироста МПК рекомендуется через 12 месяцев после хирургического лечения и далее 1 раз в год в течение 3-х лет. В случае отрицательной динамики МПК, сохранении низкой МПК (Т-или Z-критерий ниже 3,0) рекомендуется назначение антирезорбтивной терапии под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена. Чаще данная тактика требуется у мужчин старше 50 лет и женщин в менопаузе.

После операции назначают обезболивающие лекарства, для того чтобы избежать пневмонии. Также может возникнуть тетания, серьезное осложнение. Образоваться оно может на протяжение 24 часов после хирургического вмешательства или на протяжение нескольких дней и месяцев.


Во время гипокальциемии назначают витамин D. Лечение после операции непосредственно зависит от того, какой характер носит заболевание.

Больным после перенесения операции, необходимо пройти наблюдение в диспансере. Проводить периодические обследование и непосредственно делать рентгенологическое исследование. После операции, когда больные приходят в себя, нормализуются биохимические показатели, но остается деформация, где были переломы.

Если гиперпаратиреоз был вторичным или третичным, то лечение предстоит не легкое. Пересадка почек способна продлить жизнь у заболевших на десять лет и более.

Эффективным методом в лечении является применение витамина D.

Если заболевание имело острую форму, то трудоспособность у больных может резко снизиться или вовсе быть потеряна. А при удалении паратиромы, период восстановления может проходить от шести до двенадцати месяцев. Реабилитационный период из-за изменения, которые произошли в почках или костной ткани, может быть увеличен до трех лет.

Одним из самых хороших способов профилактики заболевания может быть санаторное лечение. В санатории можно пройти лечение с применением грязей, минеральных вод. Также при санаторном лечении всегда имеются квалифицированные специалисты и новейшее оборудование.

Если правильно соблюдать все предписания врача, то лечение будет эффективным. В течение нескольких дней или месяцев можно почувствовать себя значительно лучше после перенесенного заболевание или после хирургического вмешательства. Необходимо также соблюдать назначенную врачом диету, регулярно проходить обследование и сдавать необходимы анализы, для того чтобы определить картину выздоровления.

Если назначена диета, необходимо ее соблюдать, так как это в значительной части способствует выздоровлению. Результаты должны быть положительными если все предписания будут соблюдаться вовремя. От правильного лечения зависит скорейшее выздоровление и возвращение к нормальной жизни.

Прогноз гиперпаратиреоза

При своевременной диагностике первичного гиперпаратиреоза и успешном удалении опухоли, продуцирующей паратгормон — прогноз благоприятен. Восстановление структуры костной ткани происходит, как правило, в течение первых двух лет после операции. Патологические симптомы гиперпаратиреоза со стороны нервной системы и внутренних органов исчезают в течение нескольких недель.

В запущенных случаях могут остаться костные деформации в местах переломов, затрудняющие дальнейшую трудовую деятельность.

Прогноз значительно ухудшается при поражении почек, поскольку нефрокальциноз является необратимым состоянием, и развившаяся почечная недостаточность после операции может прогрессировать.

Что касается прогноза при вторичном гиперпаратиреозе, то он зависит от течения основного заболевания, а также от своевременной профилактики органных изменений.

Осуществлять прогнозы заболевания можно только в том случае, если заболевание диагностировали на первоначальных сроках и лечение провели вовремя.

Восстановление трудоспособности после лечения у больного костным гиперпаратиреозом связано с тем, насколько сильно была костная ткань повреждена. Если заболевание имело легкую форму, пациент может восстановиться после четырех месяцев, после лечения; при тяжелой форме восстановление происходит на протяжение двух лет. Если заболевание запущено, то трудоспособность будет ограничена.

Почечный гиперпаратиреоз — заболевание более тяжелое. Выздоровление прежде всего зависит от того, насколько были поражены почки до операции. Если операция не будет проводиться, то больные могут остаться инвалидами или умирают от недостаточности в почках.

Другие интересные материалы по теме