Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III–V стадий » Библиотека врача

Нарушения азотистого баланса

Стойкое
увеличение уровня азотистых шлаков
(креатинина, азота мочевины, мочевой
кислоты) крови наблюдается при снижении
СКФ ниже 40 мл/мин.

Из
всех показателей азотистого обмена
креатинин крови наиболее специфичен
для диагностики почечной недостаточности.

К
клиническим проявлениям нарушений
азотистого баланса, присоединяющимся
на поздней стадии почечной недостаточности,
относят: уремический энтероколит,
вторичную подагру, запах аммиака изо
рта.

Поражение
сердечно-сосудистой системы

Артериальная
гипертония одно из наиболее частых
проявлений ХБП. Обнаруживается в
терминальной стадии – у 90% больных.

Объем-натрийзависимая
(гиперволемическая) гипертония вследствие
почечной задержки натрия и воды
развивается в 95% случаев почечной
гипертонии. Такая гипертония поддается
лечению путем удаления избытка соли и
жидкости (диетой, диуретиками,
гемодиализом).

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III–V стадий » Библиотека врача

В
5% — наблюдается более тяжелая гипертония.
Она вызвана активацией
ренин-ангиотензин-альдостероновой
системой (РААС) – ренинзависимая
гипертония. Этот вид гипертонии часто
приобретает черты злокачественности
с тяжелым поражением сосудов глазного
дна, ЦНС, миокарда.


Перикардит,
как правило, присоединяется в терминальной
стадии уремии. Проявляется шумом трения
перикарда, болевым синдромом, расширением
границ сердца при появлении выпота.
Уремический перикардит требует срочного
гемодиализа.

Застойная
сердечная недостаточность формируется
при тяжелой уремии, вследствие уремической
(диализной) кардиомиопатии. Клиника
напоминает проявление тяжелого
миокардита: расширение всех отделов
сердца, ритм галопа, диффузные изменения
ЭКГ, аритмии, левожелудочковая
недостаточность.

Тяжелые
аритмии бывают как при гиперкалиемии,
так и при гипокалиемии.

Введение

Почкам принадлежит важная роль в поддержании баланса кальция и фосфора. При почечной недостаточности нарушаются все звенья фосфорно-кальциевого обмена. Уже при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 уменьшается фильтрация фосфора иповышается его сывороточная концентрация, что вызывает повышение секреции ПТГ.

ПТГ подавляет реабсорбцию фосфора, таким образом нормализуя его уровень в сыворотке крови, но при падении СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 этот механизм поддержания нормальной сывороточной концентрации фосфора становится недостаточно эффективным и развивается стойкая гиперфосфатемия, что стимулирует усиленную секрецию ПТГ.

При гиперфосфатемии ингибируется активность 1α-гидроксилазы в проксимальных канальцах, снижются продукция и содержание в сывороткекрови 1,25(OH)2D3 — кальцитриола. Дефицит кальцитриола вызывает нарушение всасывания кальция в тонком кишечнике и развитие гипокальциемии. При гипокальциемии, персисстирующей в течение месяцев, развивается гиперплазия паращитовидных желез (ПЩЖ), обусловливающая избыточнуюпродукцию и секрецию ПТГ, что наряду с гиперфосфатемией является проявлением вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ).

Гипокальциемия, дефицит витамина D и гиперфосфатемия – самые важные факторы, ответственные за гиперплазию ПЩЖ. Гипокальциемия, относительный или абсолютный дефицит кальцитриола, гиперплазия ПЩЖ могут развиваться на начальном этапе нарушения функции почек – хроническая болезнь почек (ХБП) 3-й стадии (СКФ – 60–30 мл/мин/1,73 м2) и прогрессировать по мере нарастания почечной недостаточности – ХБП 4–5-й стадий (СКФ – 29–15 мл/мин/1,73 м2).Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при ХБП вызывают патологию костной системы, которую обозначают термином “ренальная остеодистрофия” (РОД).

Поражение системы кроветворения


По
мере прогрессирования ХБП частота
выявления анемии возрастает. По мере
сморщивания почек снижается почечный
синтез эритропоэтина. Почечная анемия
нормоцитарная, нормохромная.

Поражение
легких

Уремический
интерстициальный отек легких самое
тяжелое поражение легких при ХБП. Важно
отличать уремический интерстициальный
отек – «водяное легкое» от кардиогенного
отека легких, вследствие острой
левожелудочковой недостаточности (при
инфаркте миокарда, кардиомиопатии,
гипертоническом кризе) и от острой
дыхательной недостаточности при
респираторном дистресс синдроме.
Бактериальная пневмония, чаще
стафилококковая, также нередко осложняет
почечную недостаточность.

Поражение
органов желудочно-кишечного тракта

При
уремии бывает анорексия, постоянная
тошнота, рвота, стоматит, паротит.
Наиболее тяжелые проявления уремии –
эрозивные поражения ЖКТ (язвенный
эзофагит, эрозивный гастрит, пептические
язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки, геморрагический энтероколит)
опасные массивные желудочно-кишечными
кровотечениями. Частое заболевание ЖКТ
больных на гемодиализе – вирусный
гепатит.

Патогенез

Большинство
хронических заболеваний почек имеют
единый механизм прогрессирования.
В результате гибели части нефронов,
обусловленной основным заболеванием
(гломерулонефрит, сахарный диабет,
сосудистый гломерулосклероз и пр.), в
оставшихся непораженными нефронах
развиваются компенсаторные структурные
и функциональные изменения.

На
ранних этапах формирования почечной
недостаточности отмечается снижение
функционального резерва почки, в
частности, уменьшение способности к
росту СКФ в ответ на белковую нагрузку.
На этом этапе течение почечной дисфункции
бессимптомно. Дальнейшая потеря
функционирующих нефронов (до 30% от нормы)
приводит к более выраженным нарушениям
функции почек — повышению концентрации
азотистых метаболитов (мочевины,
креатинина), нарушению баланса
электролитов, анемии и т.д.

Гиперфосфатемия. Уровень сывороточного фосфора определяется соотношением между абсорбцией фосфора из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), мобилизацией его из костей (резервуар фосфора и кальция) и выведением почками. С едой человек потребляет примерно 1000–1200 мг фосфора, 800 мг из этого количества абсорбируется в кишечнике, составляя т. н.

обменный пул фосфора. Обменный пул фосфора в организме содержится в цитоплазме клеток (70 %), в костях (29 %) и сыворотке крови (менее 1 %). Баланс фосфора в организме регулируется в основном почками. В норме почки фильтруют около 9 г фосфора, из которых около 8 г. (90 %) реабсорбируются в проксимальных канальцах с помощью трех транспортеров неорганического фосфора: Na / Pi-котранспортеры I, II и III типов [1, 2].

Высокое содержание фосфора во внеклеточной жидкости подавляет 1αOHD3-гидроксилазу — фермент, превращающий 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3, а низкое содержание фосфора приводит к противоположному эффекту. Влияние внеклеточного фосфора на активность фермента не зависит отПТГ и Na /Pi-котранспортера. При ХБП может развиваться и гипофосфатемия, например, вследствие синдрома нарушенного всасывания, злоупотребления фосфат-биндерами, гипервентиляции, авитаминоза D, длительного применения глюкокортикоидов.

Хронический дефицит фосфата повышает его реабсорбцию в почках за счет образования новых молекул Na /Pi-котранспортера. Одновременно в почках увеличивается продукция 1,25(OH)2D3 и повышается концентрация Са2 в крови. За счет увеличения всасывания Са2 в кишечнике и реабсорбции в почках подавляется секреция ПТГ и увеличивается почечная реабсорбция фосфора.

Это свидетельствует о тесном взаимодействии факторов, регулирующих транспорт фосфора и кальция. Кальцитриол увеличивает абсорбцию фосфора за счет интенсификации его захвата пузырьками щеточной каемки энтероцитов [1–3]. Персистирующая гиперфосфатемия может выявляться уже при падении СКФ ниже 60 мл/мин/1,75 м2 .

При более выраженном снижении функции почек (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2) развивается постоянная гиперфосфатемия. Ретенция фосфора при ХБП может способствовать гипокальциемии не только посредством прямого влияния гиперфосфатемии на сывороточный уровень кальция, но и на функцию паращитовидных желез. Экспериментально доказано, что гиперфосфатемия может стимулировать гиперплазию ПЩЖ независимо от гипокальциемии и/или дефицита витамина D3.

Гипокальциемия. В норме взрослые ежедневно потребляют с пищей 1,0–1,5 г кальция. Большая часть его всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки. Абсорбция кальция зависит от его содержания в пище и степени минерализации скелета. Кальций лучше всасывается при приеме его препаратов во время еды [1, 2, 5].

Около 5–7 г/сут кальция фильтруется в клубочках почек, из которых 95–97,5 % реабсорбируются в канальцах [1]. Основным депо кальцияявляется костная ткань, в которой сконцентрировано до 98 % кальция организма. В сыворотке крови половина общего содержания кальция находится в свободном (ионизированном) виде, треть – в комплексе с белками плазмы, в основном с альбумином, а остальная часть – в комплексе с другими катионами.

От содержания в крови ионизированного кальция (Ca2 ) зависят все биологические эффекты кальция. При развитии ХБП 4–5-й стадий нарушение всасывания кальция в ЖКТ приводит кснижению в крови общего и ионизированного кальция [2, 5]. Основные источники кальция – молочные и мясные продукты. Поступающий с пищей кальций связан с белком, в ЖКТ под действием протеаз кальций высвобождается из-под связи с белком.

Скорость абсорбции Ca2 в двенадцатиперстной кишке определяет концентрация кальцийсвязывающего белка – кальбиндина в цитоплазме энтероцитов двенадцатиперстной кишки. Активный транспорт Ca2 регулируется кальцитриолом,оказывающим биологический эффект через взаимодействие со специфическим внутриклеточным рецептором, регулирующим транскрипцию более 60 генов, кодирующих кальбиндин и белки Ca2 -насоса [6–7]. Факторы, влияющие на абсорбцию кальция в кишечнике, представлены в табл. 1.

У здорового человека суточная экскреция Ca2 составляет 40–300 мг [1, 2]. Гиперфосфатемия приводит к снижению плазменного уровня ионизированного кальция за счет как прямого связывания, так и снижения продукции почками 1,25(OH)2D3. Кальций – самый важный регулятор секрецииПТГ. Даже кратковременная гипокальциемия вызывает увеличение секреции ПТГ за счет активации Са-рецепторов, расположенных на ПЩЖ.

При персистирующей гипокальциемии увеличиваются уровень матричной РНК ПТГ и транскрипция гена пре-про-ПТГ, сопровождающаяся увеличением продукции ПТГ, а в последующем – гиперплазией ПЩЖ, обеспечивающей усиленную продукцию и высвобождение ПТГ. При гипокальциемии ПТГ стимулирует продукцию 1,25(OH)2D3 в ткани почек, усиливающего абсорбцию кальция из ЖКТ [4, 5].

При ХБП IV–V стадий обратная зависимость междууровнем кальция и секрецией ПТГ нарушается, в результате требуется более высокое, чем у здоровых лиц, содержание ионизированного кальция для угнетения продукции ПТГ. Поэтому желательно поддерживать сывороточный уровень ионизированного кальция в пределах верхней границы нормы[1, 2].

Концентрация кальция в диализате у больных на ГД и ПД должна быть 2,5 мэкв/л (1,25 ммоль/л). У больных ХБП 4–5-й стадий уменьшается чувствительность аденилатциклазы паращитовидных желез к ингибирующему влиянию кальция. Угнетают абсорбцию кальция ГКС, ингибируя превращение25OHD3 в 1,25(OH)2D3, а также фосфаты, образующие с ним нерастворимые комплексы, и оксалаты [1].

Гиперпродукция ПТГ и кальцитонина. Молекула ПТГ состоит из 84 аминокислотных остатков (1–84), включает укороченный N-концевой фрагмент (ПТГ 1–34) и длинный С-концевой фрагмент (ПТГ 7–84). Молекулярная масса ПТГ – 9425 Да. Ген, ответственный за синтез ПТГ, локализован на 11-й хромосоме. Биологической активностью обладает не только вся молекула ПТГ, но и его N-концевой (терминальный) фрагмент [11–12].

ПТГ отвечает за регуляцию уровня Ca2 в крови. Под действием этого гормона концентрация Ca2 в крови увеличивается. В свою очередь при повышении концентрации кальция к крови синтез ПТГ снижается [11–14]. Благодаря такой обратной связи концентрация Ca2 в крови поддерживаетсяна постоянном уровне.

ПТГ участвует в поддержании постоянства концентрации Ca2 в крови:• стимулируя резорбцию костной ткани, вызывая выход кальция в кровь;• усиливая реабсорбцию кальция в почках, снижая его выведение с мочой;• увеличивая всасывание кальция в тонкой кишке (опосредованно – путем стимуляции синтеза 1,25(ОН)2D3).

Изменения концентрации кальция контролируются в первую очередь за счет влияния ПТГ на костную ткань и в меньшей степени – на выведение кальция почками. Долговременное поддержание кальциевого баланса осуществляется в основном за счет действия ПТГ на синтез 1,25(ОН)2D3 и, следовательно, на всасывание кальция в ЖКТ. Ежедневно между кровью и костной тканью обменивается до 500 мг кальция. ПТГ – главный регулятор этого обмена [15].

ПТГ оказывает ряд прямых и опосредованных эффектов на костную ткань. Постоянное повышение уровня ПТГ приводит к увеличению числа клеток костной ткани, особенно остеокластов, и к интенсификации процессов перестройки (ремоделирования) кости. Скорость секреции ПТГ в ПЩЖзависит в основном от уровня Ca2 в крови.

Ca2 влияет на секрецию ПТГ через взаимодействие с Сa-рецепторами (CaR), сопряженными с G-белками и имеющими большой внеклеточный домен для связывания низкомолекулярных лигандов. Активация рецепторов при высоком уровне Ca2 в крови подавляет секрецию ПТГ через системувторых посредников – инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3) и 1,2-диацилглицерин.

CaR обнаружены в клетках ПЩЖ, в С-клетках щитовидной железы, секретирующих кальцитонин, в клетках головного мозга и почек. С-концевые фрагменты оказывают не резорбирующий, а анаболический эффект накостную ткань [1, 2]. В норме ПТГ и его фрагменты выводятся из организма почками и метаболизируются в клетках проксимальных канальцев.

ПЩЖ секретируют как целые молекулыПТГ, так и их фрагменты. Целые молекулы ПТГ быстрее элиминируются из крови, чем С-концевые фрагменты. При ХБП падение СКФ и нарушение метаболической функции почек приводят к накоплению в крови преимущественно С-концевых фрагментов. С помощью тестов I поколения дляопределения ПТГ не различаются интактный ПТГ (иПТГ) и его фрагменты, результаты анализа отражают в основном концентрации неактивных фрагментов.

В последнее время для измерения концентрации иПТГ используют иммунорадиометрический метод с двойным набором антител противэпитопов N-терминального и С-концевого фрагментов, выявляя молекулу иПТГ. Плазменная концентрация и ПТГ повышается при ХБП 4–5 стадий, в первую очередь вследствие увеличения его секреции.

Повышение секреции иПТГ обусловлено увеличением уровня Pi и снижением сывороточного уровня Ca2 в сыворотке крови [2]. Основная функция иПТГ – поддержание постоянной концентрации Ca2 во внеклеточной жидкости. иПТГ взаимодействует с рецептором, сопряженным с мембраносвязанной аденилатциклазой в проксимальных и дистальных канальцах почек, вызывает фосфатурию и гипофосфатемию, повышает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах [1, 12–14].

Одновременно иПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 в паренхиме почек. Снижение чувствительностикостной ткани к кальциемическому действию иПТГ отмечается уже при начальном снижении СКФ

Другие интересные материалы по теме